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Accusé de l'assassinat du conservateur du Louvre Jacques Saunière, Robert Langdon, célèbre symbologue, est sauvé in extremis par la petite fille de Saunière, Sophie Neveu, elle aussi cryptographe. Leur enquête commune démontre une très ancienne lutte entre deux sociétés secrètes, l'Opus Dei et le Prieuré de Sion, auquel a appartenu Saunière mais aussi Léonard de Vinci, Botticelli, V. Hugo.

Lorsque le super-ordinateur de décryptage de la NSA ne parvient pas à déchiffrer un code, l'agence appelle à la rescousse sa cryptanalyste en chef, Susan Fletcher. Susan découvre que la NSA est prise en otage par un système de cryptage inviolable. Elle se bat pour sortir l'agence de ce piège. Trahie de tous côtés, Susan devra bientôt défendre sa propre vie ainsi que celle de l'homme qu'elle aime.